Выведение, вывод из запоя на дому, поможем в лечении алкогольной зависимости и похмелья
8 (343) 345-64-52

На главную: Нарколог, лечение и помощь при запое и похмелье на дому

Серотониновый синдром. Принципы диагностики, лечение (Часть 1)

Введение
          В современных условиях усилия ученых всего мира направлены на создание лекарственных препаратов, обладающих, наряду с высокой эффективностью, максимальной безопасностью применения. Применение лекарственных препаратов, влияющих на самые различные медиаторные системы, несомненно, расширяет терапевтические возможности современного врача. Однако бесспорные выгоды терапевтического воздействия некоторых препаратов нередко сопровождаются целым рядом сопутствующих нежелательных эффектов, которые в отдельных случаях могут представлять угрозу для жизни пациента.
          Разработка новых препаратов для лечения депрессий в последние годы велась преимущественно по пути поиска агентов, влияющих на серотонинергическую систему, а именно – способных увеличивать содержание в синаптической щели серотонина, с дефицитом которого связывают развитие депрессивных состояний. Результатом этих исследований явилось создание целой группы антидепрессантов «нового поколения», получившей название «селективные ингибиторы обратного захвата серотонина» (СИОЗС). Практически не воздействуя на мускариновые, гистаминовые и адренергические рецепторы, препараты этой группы лишены таких антихолинергических побочных эффектов, как избыточная седация, сухость во рту, задержка мочеиспускания, явления ортостатической гипотонии, кардиотоксичность и пр. Побочные эффекты при терапии СИОЗС относительно редки и, как правило, ограничиваются диспепсическими расстройствами и влиянием на сексуальную сферу. С введением препаратов этой группы в практику ситуация, когда пациент «не ощущает» приема таблетки, стала обычной. Возможность терапии депрессивных состояний на качественно новом уровне безопасности значительно расширяет область применения антидепрессантов – от сферы деятельности врача-психиатра до практики врача-интерниста, и они также успешно используются для лечения соматизированных и соматоформных расстройств.
          В свете вышеуказанного особую важность приобретают эпизодически появляющиеся в литературе сведения о редком, но серьезном и представляющем угрозу для жизни больного побочном эффекте антидепрессантов, получившем название «серотониновый синдром».

Основы понятия «Серотониновый синдром»
          Серотониновый синдром — состояние, возникающее вследствие резкого увеличения активности серотонинергических систем под влиянием серотониномиметических средств, это токсическое состояние, имеющее угрожающий жизни характер, проявляющееся комплексом двигательных, вегетативных и психических расстройств: миоклонией, диареей, спутанностью, гипоманией, ажитацией, гиперрефлексией, нарушением координации, лихорадкой, диафорезом (гипергидрозом), тремором, изменением артериального давления, тошнотой и рвотой.
Серотониновый синдром был впервые описан Oates и Sjoerdsma в 1960 году у пациентов с депрессией. Также, например, более 20 лет назад был описан случай, когда 18-летний Либби Заян из Нью-Йорка умер в результате сочетанного применения меперидина и фенелзина, что является поучительным примером этого расстройства, которое можно было бы предотвратить. В современной медицинской литературе число сообщений о нем постоянно возрастает. Это связано с тем, что повысилась частота назначения препаратов, влияющих на серотонинергическую систему.
          Серотониновый синдром сегодня рассматривается как потенциально жизнеопасное расстройство, возникающее при приеме лекарств, влияющих на обмен серотонина. Хотя со времени первого описания этого синдрома прошло много лет, внимание к проявлениям гиперактивности серотониновой системы на фоне применения некоторых препаратов или их комбинаций не только не ослабевает, а наоборот, усиливается. Увеличение количества случаев серотонинового синдрома связано со все более широким использованием серотонинергических средств.

Эпидемиология
          Популяционные проспективные исследования серотонинового синдрома редки. Данные о частоте его возникновения вообще, и при лечении СИОЗС, в частности, отсутствуют. В общем-то, полная клиническая картина серотонинового синдрома встречается, вероятно, достаточно редко. Однако отдельные его симптомы появляются достаточно часто у больных, получающих серотонинергические препараты. Серотониновый синдром представляет собой, по-видимому, конечную часть спектра эффектов, которые возникают во время монотерапии или комбинированного применения серотонинергических медикаментозных средств. Определенную роль играют такие факторы, как исходное клиническое состояние пациента, действие дополнительно назначенных препаратов, которые могут привести к тому, что у пациента может проявиться полная картина серотонинового синдрома.
          В США, например, СИОЗС назначаются чаще, чем трициклические антидепрессанты. Чаще всего используются преимущественно 4 представителя этого класса: циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин. Несмотря на то, что в целом СИОЗС реже вызывают побочные явления, чем ранее применявшиеся антидепрессанты, осложнения лечения и опасные взаимодействия с другими препаратами для них не являются редкостью. В 2002 г. система по выявлению токсических эффектов США обобщила данные о 26 733 случаях назначения СИОЗС, в результате чего у 7 349 человек были обнаружены серьезные токсические эффекты, которые в 93 случаях привели к смерти пациентов. Выяснение точных эпидемиологических данных о распространенности серотонинового синдрома затруднено в связи с тем, что около 85% врачей просто не знакомы с этой патологией и поэтому редко ставят клинический диагноз серотонинового синдрома. Часто клиницисты не диагностируют серотониновый синдром, даже если они знают, что это нередкая патология как у пожилых пациентов, так и у детей и даже младенцев. В США было установлено также, что  
серотониновый синдром наблюдается у 14-16% лиц с передозировкой СИОЗС.
          В России сколь-нибудь серьёзных широкомасштабных эпидемиологических исследований по данной проблеме до настоящего времени не проводилось; по множественным, но отрывочным отдельным сообщениям достаточно сложно достоверно судить о распространённости, частоте проявления, специфике предрасполагающих факторов серотонинового синдрома в нашей стране, как в целом, так и по отдельным регионам.

Этиопатогенез
          Развитие
серотонинового синдрома связано с применением различных препаратов, в частности, серотониномиметических (трициклические и тетрациклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и др.), особенно в комбинации с препаратами, усиливающими действие серотонина (ингибиторы МАО, препараты лития, бромокриптин, пентазоцин). Серотониновый синдром нередко возникает при применении двух и более препаратов (так, сочетание антидепрессантов группы СИОЗС и группы ИМАО приводит, по некоторым данным, к серотониновому синдрому почти у половины пациентов); риск его возникновения растёт также и при других сочетаниях представителей тех или иных групп антидепрессантов, к примеру, при сочетании СИОЗС с венлофаксином и некоторыми наркотическими анальгетиками. Серотониновый синдром во время лечения СИОЗС как правило, возникает при одновременном назначении с другими серотонинергическими средствами, чаще всего при одновременном или последовательном применении с неселективными необратимыми ингибиторами МАО — изокарбоксазидом, фенилзином и транилципромином, а также комбинации их с селективным обратимым ингибитором МАО-А — моклобемидом, селективным обратимым ингибитором МАО-Б — селегилином, тразодоном, нефазодоном, литием, кломипрамином, амитриптилином. Прямые неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО) типа А могут быть причиной серотонинового синдрома, особенно в случае их комбинации с меперидином, декстраметорфаном, СИОЗС или метилендиоксиметамфетамином (МДМА, или «экстази»). Развитие серотонинового синдрома может также спровоцировать одновременное назначение СИОЗС c буспироном, карбамазепином, L-триптофаном, применяемыми при мигрени дигидроэрготамином и суматриптаном, антипаркинсоническим препаратом леводопа, иногда при сочетании серотонинергических антидепрессантов и атипичных нейролептиков. Появляются отдельные сообщения о возникновении серотонинового синдрома при монотерапии СИОЗС в начале курса терапии, при резком повышении их дозировки или интоксикации.Как правило, серотониновый синдром развивается в течение нескольких часов или дней после начала лечения серотониномиметическим средством или увеличения его дозы. Дополнительное назначение серотонинергических препаратов в течение пяти недель после отмены флуоксетина может быть причиной межлекарственного взаимодействия с усилением эффекта и развитием серотонинового синдрома. Это связано с тем, что метаболит флуоксетина, возникающий вследствие его деметилирования, – норфлуоксетин – имеет более длительный период полувыведения.
          Риск развития серотонинового синдрома существует и при одновременном назначении СИОЗС или ИМАО с противопростудными препаратами, содержащими декстрометорфан (Kamei с соавт. 1992; Achamallah, 1992; Nierenberg, Semprebon, 1993; Skop с соавт. 1994; Rivers, Horner, 1970). Декстрометорфан обладает способностью подавлять реаптейк серотонина и при одновременном назначении с ИМАО вовлекается в развитие серотонинового синдрома. Возможно, это связано с фармакокинетическим взаимодействием препаратов (Harvey, Burke, 1995). Метаболизм декстрометорфана в значительной мере затрагивает систему печеночных ферментов Р450 2D6. Так, установлено, что при одновременном назначении с хинидином, который подобно пароксетину и флуоксетину является мощным ингибитором Р450 2D6, уровень декстрометорфана в плазме крови увеличивается в 20 раз.
Развитие серотонинового синдрома описано также при одновременном назначении СИОЗС с трамадолом (Mason, Blackburn, 1997). Трамадол – синтетический анальгетик центрального действия, он оказывает влияние на опиатные рецепторы, а также ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина (Raffa с соавт., 1992). Трамадол может потенцировать действие других серотонинергических агентов, особенно при применении у ослабленных и пожилых больных (Lee с соавт., 1993).
          Серотониновый синдром может развиваться не только в процессе комбинированной терапии, но и при замене одного препарата, влияющего на нейротрансмиссию серотонина, другим (Stock, Kofoed, 1994; Brown, Harrison, 1995; Kreider с соавт., 1995).
         
Серотониновый синдром может возникать также и в результате отравлений, неблагоприятной реакции на комбинацию принимаемых лекарств или наркотиков, в частности, из-за рекреационного использования определенных наркотических средств. Возможен он также и при приёме опиатных анальгетиков, противокашлевых препаратов, антибиотиков, препаратов, снижающих вес, препаратов против мигрени, некоторых растительных препаратов и др.
         
Серотониновый синдромСеротонин (5-гидрокситриптамин) образуется путем декарбо- и гидроксилирования аминокислоты L-триптофана. Его количество в межсинаптическом пространстве регулируется несколькими механизмами: обратного захвата, обратной связи и метаболизирующих серотонин ферментами.Серотониновые рецепторы подразделяют на семь семейств: 5-НТ1 – 5-НТ7, некоторые из которых разделяются на подтипы (5-НТ1а, 5-НТ1b, 5-HT1c, 5-HT1d, 5-HT1e, и 5-HT1f). Разнообразные структурные и функциональные особенности рецепторов обусловлены генным полиморфизмом, спецификой сшивок белков, отличиями изоформ рецепторов и различным формированием гетеродимеров рецепторов. Серотонинергические нейроны в центральной нервной системе (ЦНС) в основном представлены в ядрах шва ствола и среднего мозга. Ростральная часть этой системы отвечает за регуляцию сна и бодрствования, аффективное поведение, аппетит, терморегуляцию, сексуальное поведение, развитие ощущения тошноты; здесь также находятся нейроны, обусловливающие формирование патологических механизмов мигрени. Нейроны шва и нижней части моста принимают участие в регуляции восприятия боли и в поддержании мышечного тонуса. На периферии серотониновая система участвует в регуляции сосудистого тонуса и моторики желудочно-кишечного тракта. 
         
Серотониновый синдромОбразующийся в пресинаптических нейронах серотонин включается в везикулы, опускаясь в них к месту, где он необходим. После стимуляции нерва серотонин высвобождается из везикул в межсинаптическое пространство. Стимулируя пресинаптические рецепторы, серотонин по механизму обратной связи блокирует дальнейший экзоцитоз везикул (на рис. 1 отмечено красными стрелками). Связавшись с постсинаптическим рецептором, серотонин осуществляет передачу нервного импульса. Механизм обратного захвата серотонина возвращает его в цитоплазму, где он снова включается в везикулы. Затем он расщепляется ферментом МАО субтипа А до гидроксииндолуксусной кислоты. 
          Серотониновый синдром чаще возникает при комбинированном назначении серотонинергических медикаментозных средств. Это ведет к повышению концентрации серотонина в ЦНС посредством различных механизмов:
1. Повышение синтеза серотонина (L-триптофан).
2. Прямое воздействие на серотониновые рецепторы (литий, буспирон).
3. Повышение высвобождения серотонина из пресинаптической мембраны (этанол, кокаин, декстрометорфан, петидин, фенфлурамин).
4. Уменьшение обратного захвата серотонина (кломипрамин, тразодон, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, декстрометорфан, петидин, фенфлурамин).
5. Уменьшение распада серотонина (ингибиторы МАО, имипрамин).
          Кроме фармакодинамических взаимодействий, определенную роль играют и фармакокинетические взаимодействия. Флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин в различной степени угнетают активность изоферментов цитохрома-Р450. Это ведёт к замедлению метаболизма тех серотонинергических веществ, которые являются субстратом для цитохрома-Р450, что может повысить риск развития серотонинового синдрома. Так, Skop et al. описали развитие серотонинового синдрома после одновременного назначения пароксетина, который является сильным ингибитором цитохрома-Р4502 D6, и декстрометорфана, который является для него субстратом и эталонным веществом для фенотипирования полиморфизма CYP2 D6. В данном случае, наряду с фармакодинамическими, по-видимому, имеют значение и фармакокинетические взаимодействия.
           Точные механизмы развития серотонинового синдрома пока детально не изучены. Тем не менее, очевидно, что серотониновый синдром развивается как следствие гиперстимуляции центральных серотонинергических структур в результате резкого увеличения концентрации серотонина в ЦНС. В нормальных условиях серотонин освобождается из пресинаптических нейронов и стимулирует постсинаптические рецепторы. Затем активным транспортом серотонин устраняется из синапса, возвращается к пресинаптическому окончанию, где он либо «захватывается » для повторного освобождения (механизм реаптейка), либо распадается под действием моноаминооксидазы (ИМАО). В случае, когда пути выхода серотонина из синапса затрудняются, возможно его избыточное накопление. 
          Единого рецептора, отвечающего за развитие
серотонинового синдрома, не существует, однако ряд исследований демонстрирует тесную связь симптоматики серотонинового синдрома с преимущественной стимуляцией рецепторов типа 5-HT2a. При этом предполагают, что серотониновый синдром развивается при комбинированной стимуляции 5-HT1A и 5-HT2-рецепторов, т.к. серотонин может связываться с многочисленными субтипами пре- и постсинаптических 5-НТ рецепторов. Важную роль в механизме развития синдрома играет стимуляция этих рецепторов в дорсальных и срединных ядрах шва мозгового ствола и спинного мозга. Могут также играть роль врожденные и приобретенные факторы, такие, как изменение периферического метаболизма серотонина, нарушения биотрансформации серотонинергических веществ, активация других субтипов серотониновых рецепторов.
          Норадренергическая гиперактивность также играет важную роль в развитии
серотонинового синдрома, т.к. доказано, что концентрация норадреналина в ЦНС при серотониновом синдроме повышается и чётко коррелирует с тяжестью клинических исходов. Другие медиаторы, включая N-метиласпартат (агонист NMDA-рецепторов), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), также могут влиять на развитие серотонинового синдрома, но их роль пока до конца не выяснена. Дофаминергические рецепторы могут влиять на фармакодинамические эффекты средств, вызывающих серотониновый синдром, однако прямого воздействия на развитие клиники серотонинового синдрома, как это наблюдается, например, при злокачественном нейролептическом синдроме, они, по-видимому, не оказывают.

          Таким образом, в основе серотонинового синдрома лежит чрезмерная активность центральных серотонинергических структур: преимущественно постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов, однако его развитие облегчает и стимуляция 5-НТ2-рецепторов — вследствие накопления серотонина в синапсе. Имеются данные и о том, что критическую роль в возникновении серотонинового синдрома может играть также гиперактивация норадренергических структур. Значительно меньше роль других нейротрансмиттеров: глутамата и ГАМК; обнаруживается и влияние на патогенез серотонинового синдрома дофаминергических структур, по причине фармакодинамических взаимодействий, прямого взаимодействия между серотонинергическими и дофаминергическими структурами либо в связи с другими механизмами.
          С
еротониновый синдром обычно является результатом повышения дозы или назначения дополнительных серотонинергических веществ к стабильному терапевтическому режиму. Как правило, серотониновый синдром развивается в течение нескольких часов или дней после начала лечения серотониномиметическим средством или увеличения его дозы. В половине опубликованных случаев симптомы возникали в течение первых двух часов, в 25 % — позже, чем через сутки после изменения режима дозирования.
          В отдельных сообщениях описано возникновение синдрома после отмены СИОЗС и назначения ингибиторов МАО, причем последние назначались через несколько недель после отмены СИОЗС. Наиболее часто так бывает после назначения флуоксетина, так как он сам имеет период полувыведения 1 — 3 дня, а его активный метаболит норфлуоксетин — 1 — 3 недели. Норфлуоксетин можно обнаружить в крови даже через 6 недель после отмены флуоксетина. На основании этих данных рекомендуется делать перерыв между отменой СИОЗС и назначением ингибиторов МАО либо других серотонинергических веществ: для флуоксетина — 5 недель (у пожилых пациентов — 8 недель), для сертралина, пароксетина и флувоксамина — 2 недели.
          При монотерапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибитором МАО описываются лишь легкие случаи серотонинового синдрома. Умеренный или тяжелый синдром нередко возникает в том случае, если больной начинает принимать новый серотонинергический препарат, когда еще продолжается действие предыдущего препарата. При этом тяжесть симптомов зависит от периода полужизни предшествующего препарата и интервала между его отменой и началом приема нового препарата. В частности, выраженный серотониновый синдром отмечен при начале приема ингибитора МАО сразу или через короткое время после окончания приема селективного ингибитора обратного захвата серотонина, особенно с длительным периодом действия (например, флуоксетина). 
           Наиболее тяжелые случаи наблюдаются при одновременном приеме ингибитора МАО с селективным ингибитором обратного захвата серотонина, кломипрамином или L-триптофаном (предшественником серотонина) либо при передозировке одного или обоих препаратов. Определенный риск серотонинового синдрома существует и при комбинации флуоксетина с кломипрамином или другим ингибитором обратного захвата серотонина (флуоксетин тормозит активность комплекса цитохром-Р450, что может приводить к повышению концентрации одновременно назначаемого средства). Описаны редкие случаи серотонинового синдрома при одновременном приеме ингибиторов МАО или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с карбамазепином или препаратами лития, хотя у подавляющего большинства больных эта комбинация безопасна. 
          Серотониновый синдром описан и у больных с болезнью Паркинсона, одновременно принимавших селегилин и селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Однако подобные случаи редки, поскольку селегилин, как правило, назначается в дозе 5—10 мг/сут (в этой дозе он избирательно действует на МАО В, и лишь в более высоких дозах, превышающих 20 мг/сут, становится неселективным ингибитором МАО). Редкость серотонинового синдрома при этом заболевании, возможно, также объясняется дегенерацией серотонинергических систем. Тем не менее, при назначении больному с болезнью Паркинсона комбинации селегилина с антидепрессантом, тормозящим обратный захват серотонина, следует соблюдать осторожность.

Клиническая картина
          Клинические проявления
серотонинового синдрома входят в компетенцию специалистов самых различных клинических специальностей, что создает ряд барьеров для своевременной диагностики этой патологии. Сочетание таких симптомов, как тремор и диарея или гипертензия, часто не соответствующих и не объяснимых лекарственной терапией, а также тревожности и сниженной способности к концентрации внимания, не соответствующих общему психическому состоянию, должны настораживать и врачей, и пациентов как возможные проявления серотонинового синдрома. Изменения поведения относятся к наиболее ранним его симптомам и часто неправильно интерпретируются как ухудшение течения или обострение основного психического заболевания. Это может привести к опасному повышению дозировки ответственного за развитие синдрома лекарства.
          Начальные соматические проявления серотонинового синдрома затрагивают, главным образом, желудочно-кишечную и нервную системы организма. Первично проявляются бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и другие диспепсические жалобы. Неврологические симптомы включают экстрапирамидную симптоматику (тремор, дизартрию, неусидчивость, мышечный гипертонус), гиперрефлексию и миоклонические подергивания, которые обычно начинаются в ступнях и распространяются по всему телу. Могут наблюдаться атактические расстройства, нарушение координирующих проб. Хотя серотонинергические антидепрессанты практически не оказывают влияния на сердечно-сосудистую систему и даже способны замедлять сердечный ритм, при развитии серотонинового синдрома часто наблюдается тахикардия и повышение артериального давления. Таким образом, в легких случаях либо в клинике начальной стадии
серотонинового синдрома может наблюдаться тахикардия на фоне нормальной температуры тела, вегетативные симптомы (дрожь в теле, потливость, мидриаз), при неврологическом обследовании можно выявить прерывистый тремор или миоклонус, усиление рефлексов .
Серотониновый синдромПри утяжелении состояния у многих больных развивается маниакальноподобное состояние (не путать с возможной инверсией аффекта) со скачками идей, ажитацией и гипервозбудимостью, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда спутанностью и симптомами дезориентировки, замедлением речи. В случаях средней тяжести при серотониновом синдроме имеет место тахикардия, гипертензия, гипертермия, гипергидроз. Температура тела может достигать 40°С, причем на фоне умеренной интоксикации. При обследовании наблюдаются усиление кишечных шумов, потливость и нормальный цвет кожи. При неврологическом обследовании выявляются мидриаз, нистагм, миоклонии, тремор, ригидность мышц, а также гиперрефлексия, которая более выражена на нижних конечностях: однократное постукивание по ахиллову сухожилию вызывает клонус в течение нескольких секунд, тогда как вызывание, например, брахиорадиального рефлекса выявляет только его незначительное повышение.
          Больные с тяжелыми проявлениями
серотонинового синдрома имеют тяжелую гипертензию, тахикардию, которая может внезапно перейти в шок. Некоторые пациенты находятся в состоянии делирия. Имеет место мышечная ригидность и гипертонус мышц, преимущественно нижних конечностей. Появляется профузный пот, температура тела достигает 41,1°С и выше по причине чрезмерной гиперпродукции тепла при сокращении мышц. Наблюдается маскообразность, сальность лица. Лабораторные данные включают метаболический ацидоз, повышение уровня трансаминаз, креатинина вследствие рабдомиолиза. Многие из этих проявлений возникают в результате плохого лечения гипертермии. Могут иметь место также эпилептические припадки, опистотонус, ДВС-синдром, миоглобинурия, развитие почечной недостаточности, вплоть до полиорганной недостаточности и комы.
          Финальная стадия состояния очень похожа на картину злокачественного нейролептического синдрома (повышение активности серотонинергической системы приводит к торможению дофаминергических нейронов). Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений. Такое злокачественное течение наблюдается крайне редко (описаны отдельные случаи при сочетании СИОЗС с ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО)), однако характерные гастроэнтерологические и неврологические расстройства достаточно часто встречаются при сочетанной терапии серотонинергическими препаратами, а в комбинации с ИМАО, по некоторым данным, почти у половины больных (Feighner, 1990). Серотониновый синдром чаще всего является обратимым состоянием, которое быстро купируется после отмены серотонинергических препаратов. Однако возможен и фатальный исход. Например, миоклонус, затрагивающий грудные мышцы, может привести к асфиксии (гипоксии). В последнее время также появились сообщения о развитии на фоне применения серотонинергических препаратов острого инфаркта миокарда, что объясняется различными вегетативными проявлениями у пациентов с
серотониновым синдромом: вазоспазмом, тахикардией и артериальной гипертензией. В литературе описано, по меньшей мере, 32 случая смерти от серотонинового синдрома.

Продолжение - читай далее

На главную: Нарколог, вывод / выведение из запоя и похмелья на дому